„Studiuj mnie, ucz się ode mnie”: sekrety długowieczności Marii, starszej Katalonki, która zmarła w wieku 117 lat

María Branyas Morera urodziła się 4 marca 1907 roku w San Francisco (Stany Zjednoczone), kilka miesięcy po trzęsieniu ziemi, które zniszczyło miasto. Na początku I wojny światowej w 1914 roku jej ojciec zmarł na gruźlicę na statku, którym rodzina wracała do Hiszpanii. Tutaj, jako dziecko, doświadczyła pandemii grypy w 1918 roku. Podczas wojny secesyjnej pracowała jako pielęgniarka na froncie republikańskim u boku męża, lekarza. Była świadkiem II wojny światowej, lądowania na Księżycu w 1969 roku, upadku Muru Berlińskiego w 1989 roku, przełomu tysiącleci, a w 2020 roku pokonała infekcję COVID. Przez wszystkie te lata widziała śmierć rodziców, męża, rodzeństwa, a nawet, co bolało ją najbardziej – swojego syna. W 2023 roku stała się najstarszą żyjącą osobą na planecie . W ostatnich latach jego życia, aż do jego śmierci w sierpniu ubiegłego roku, grupa naukowców pobrała kilka próbek. Ich wyniki, opublikowane niedawno w czasopiśmie „Cell Reports Medicine” , ujawniają klucz do jego długowieczności.

„Studiuj mnie, ucz się ode mnie” – Manel Esteller wspomina słowa Marii, które usłyszał wkrótce po spotkaniu z nią. Esteller, szef grupy epigenetyki nowotworowej w Instytucie Badań nad Białaczką im. Josepa Carrerasa , jest starszym autorem badań, w których uczestniczyło około czterdziestu naukowców. Dowiedział się z prasy, że Maria mieszka w pobliżu jego laboratorium, więc nalegał na spotkanie z nią i jej badania. „Powiedziała, że ​​kiedy skończy 100, 105 lub 108 lat, Bóg o niej zapomniał” – wspomina. Ale wkrótce odzyskała optymizm. „Powiedziała sobie: 'Słuchaj, skoro już tu jestem, zrobię, co mogę, ciesząc się rodziną tak długo, jak mi zostanie'” – dodaje Esteller, kończąc, podkreślając, że Maria była „bardzo hojną, bardzo miłą osobą, zawsze uśmiechniętą”.

Zespół kierowany przez Estellera zbadał biologiczne podstawy długowieczności Marii i jej możliwy związek z jej nawykami i postawą wobec życia. Kilkakrotnie w ostatnich latach pobrali próbki jej śliny, krwi, moczu i kału, aby przeprowadzić analizę multiomiczną. Neologizm ten odnosi się do zestawu narzędzi biologii molekularnej. Najbardziej znanym jest analiza jej genomu , popularne jest również badanie jej mikrobiomu . Mniej znane są transkryptom (specyficzna ekspresja genów), przegląd jej metabolomu (metabolitów powstających w wyniku funkcji komórkowych), proteomika (dziedzina poświęcona białkom) i epigenomika, dziedzina, w której zespół Estellera przoduje. Biologia tak starszej osoby nigdy nie była badana tak dogłębnie.

„María miała bardzo łagodny przebieg COVID-19 i dzięki temu badaniu możemy teraz poznać niektóre z przyczyn tego łagodnego przebiegu” – mówi Esteller. Jednym z nich jest to, że miała „bardzo silny układ odpornościowy, bardzo dobre komórki obronne” – wyjaśnia. Miały one bardzo długą pamięć, przypominającą infekcje, które przeszła w ciągu 117 lat. „Wciąż były bardzo skuteczne w atakowaniu mikroorganizmów, ale jednocześnie nie atakowały jej własnych tkanek, to znaczy nie wywoływały stanu zapalnego tak typowego dla chorób autoimmunologicznych” – wyjaśnia. Pomijając głuchotę w jednym uchu, której doświadczyła w młodości, Maria starzała się z typowymi dla wieku podeszłego problemami z poruszaniem się, ale bez problemów z sercem, guzów ani chorób neurodegeneracyjnych.

A jednak pierwsze wyniki tej wielowymiarowej analizy Marii ujawniły, że czai się ciemna strona starości. Jednym z markerów najsilniej powiązanych ze starzeniem się jest długość telomerów , czyli nasadek chroniących końce chromosomów. Telomery Marii były nawet o 40% krótsze w porównaniu z próbką osób w każdym wieku. „Były jak czubek zużytego ołówka, z którego prawie nic nie zostało. Mimo to jej zdrowie było dobre. Pozwala nam to wnioskować, że telomery wskazują na upływ czasu, ale nie na zły stan zdrowia związany z upływem czasu” – podkreśla Esteller. Niniejsza praca nie unieważnia związku między telomerami a starzeniem się, ale go wyjaśnia. „Są jak stoper; wskazują wiek chronologiczny, czyli to, że urodziła się w takim a takim roku. Ale nie wiek biologiczny” – podsumowuje Esteller. Za to odpowiada epigenomika .

Jak widać na zdjęciu (patrz poniżej), María nie wyglądała na swój wiek. I nie jest to subiektywne wrażenie. „Jeśli dasz mi swoje DNA, będę mógł określić twój wiek dzięki pewnym markerom chemicznym”. Tak Eloy Santos, badacz z Instytutu Badań nad Białaczką im. Josepa Carrerasa i główny autor badania, wyjaśnia, czym są zegary epigenetyczne. W kryminalistyce sądowej do określania wieku ofiary lub jej mordercy wykorzystano ich już pół tuzina. „Żaden z zegarów epigenetycznych, niezależnie od tkanki, nie pasował do jej wieku. Żaden w żaden sposób nie mógł przewidzieć, że ta kobieta ma 116 lat” – komentuje Santos, członek grupy Estellera, który odwiedzał Maríę najczęściej. Średnia uzyskana z tych markerów wskazywała, że ​​wiek biologiczny Branyas był o 23 lata niższy niż wskazywał jej dowód osobisty.

Badanie jej mikrobiomu potwierdza jej biologiczną młodość. Porównując profil jej mikrobiomu jelitowego, o którym obecnie wiadomo, że jest ściśle powiązany ze zdrowiem fizycznym i psychicznym , z profilem grupy setek osób w wieku do 91 lat, stwierdzono, że jest on porównywalny z profilem młodej osoby, niemal nastolatki. Stwierdzono również, że utrzymywała ona bardzo wydajny metabolizm cholesterolu i lipidów. „Nie miała żadnych zmian w tętnicach; jej przewody były bardzo czyste” – dodaje Esteller. Aby uzupełnić profil, wykryli, że miała wyjątkową funkcję mitochondriów. Mitochondria odpowiadają za oddychanie komórkowe i „w przypadku Marii były bardzo skutecznymi mechanizmami eliminującymi wolne rodniki i utlenianie” – podsumowuje.

Iñaki Martin-Subero, badacz z ICREA i kierownik grupy Biomedical Epigenomics w IDIBAPS w Barcelonie, nie brał udziału w badaniu próbek pobranych od Marii Branyas. Znał jednak prace Estellera i jego zespołu, w którym uczestniczyli naukowcy z około dwudziestu instytucji. „To niezwykle kompleksowe badanie” – przyznaje. „Z problemami takimi jak tak krótkie telomery czy przyspieszona metylacja DNA, nie dożyłaby 117 lat, gdyby nie miała silnego układu odpornościowego lub mikrobiomu kompensującego pozostałe czynniki” – dodaje. Martín-Subero podkreśla również elementy, które nie są tak łatwo odczytywalne w genach, białkach czy mitochondriach. Biorąc pod uwagę zdrowy tryb życia, jaki prowadziła, i wszystkie emocje, których musiała doświadczyć, tracąc tak wiele, „musiała być osobą bardzo zrównoważoną, wolną od stresu; nie chodzi o to, czego doświadczasz, ale o to, jak sobie z tym radzisz”.

Martín-Subero dostrzega ograniczenie pracy, które autorzy już przyznają, ale które jest istotne: „Próba ma N=1, co oznacza, że ​​rzuca światło na to, jak Maria żyła tak długo, ale nie możemy tego powiedzieć o innych stulatkach; w tym celu musielibyśmy zbadać więcej i w tym samym środowisku”. Problem polega na tym, że nie ma wystarczającej liczby superstulatków do zbadania. „Przypadki takie jak Marii są tak niezwykłe, że każdy z nich mógł dożyć tak zaawansowanego wieku na swój własny sposób” – dodaje, na co zwróciło już uwagę kilka badań . Badacz wskazuje na kolejne ograniczenie: „Pomimo swojej wszechstronności badanie obejmuje dane z czterech rodzajów próbek, ale nie innych”. Martín-Subero ma na myśli tkanki lub narządy Marii. W tym przypadku etyka wzięła górę nad interesem naukowym.

„Już za jej życia pobraliśmy próbki, które wywołałyby u niej jak najmniej zakłóceń, w tym ślinę, krew, mocz i kał. Nie badaliśmy niczego, co powodowałoby nadmierne zakłócenia, ponieważ to jedno, że jest hojna i pożycza swoje próbki do badań, a co innego, że je wykorzystuje” – wyjaśnia Santos. Zgadza się, że prace posunęłyby się dalej, gdyby przeanalizowali próbki Marii po jej śmierci we śnie, na przykład 19 sierpnia 2024 roku , z neuronów w jej mózgu wolnych od chorób neurodegeneracyjnych. „Jeśli nie chcieliśmy jej dalej niepokoić, gdy jeszcze żyła, jak moglibyśmy to zrobić później? Nie zrobiliśmy tego z szacunku dla Marii i jej rodziny” – dodaje Santos.

Badacze są zgodni co do niezwykłego charakteru przypadku Marii. Nie tylko ze względu na jej biologię, ale także brak szkodliwych nawyków i jej niezwykłą towarzyskość. Santos nie postrzega tego jednak jako ograniczenia; „to, że jest tak wyjątkowa, czyni ją jeszcze bardziej użyteczną dla nauki” – komentuje. To właśnie ta użyteczność skłoniła Marię do pozwolenia im na wizytę i badania. „Uważamy, że starzenie się jest równoznaczne z chorobą i że jedno z drugim musi iść w parze. Ale ta kobieta pokazała nam, że do pewnego stopnia nie musi tak być”.